Biomarcador KRAS y cáncer colorrectal

KRAS es un gen que ayuda a controlar cómo crecen y se dividen las células. Forma parte de un grupo de genes llamado familia RAS , que también incluye NRAS y HRAS.

Normalmente, la proteína KRAS actúa como un interruptor de encendido y apagado para el crecimiento celular. Una mutación puede provocar que el interruptor permanezca encendido, enviando señales continuas que estimulan el crecimiento de las células cancerosas.

Una mutación del gen KRAS se denomina mutación conductora porque puede contribuir a impulsar el desarrollo y el crecimiento de un tumor.

Las mutaciones del gen KRAS se encuentran en aproximadamente el 40 % al 45 % de los cánceres colorrectales . Las mutaciones más comunes de KRAS incluyen G12D, G12V, G13D, G12C y G12A. Las letras y los números identifican la ubicación exacta y el tipo de cambio en la proteína KRAS.

La mutación KRAS identificada mediante pruebas de biomarcadores de cáncer colorrectal suele ser una mutación somática . Esto significa que se desarrolló en el tumor y, por lo general, no es algo con lo que se nazca o que se pueda transmitir a los hijos.

Las pruebas de biomarcadores tumorales son diferentes de las pruebas para detectar el riesgo hereditario de cáncer. Su equipo médico podría recomendarle asesoramiento genético o pruebas genéticas específicas para la línea germinal, según su edad al momento del diagnóstico, antecedentes familiares u otros hallazgos.

Un resultado de tipo salvaje para el gen KRAS significa que el laboratorio no encontró ninguna mutación analizada en dicho gen.

Sin embargo, KRAS es solo una parte de las pruebas RAS. Un tumor puede considerarse de tipo salvaje RAS solo cuando no se encuentra ninguna mutación relevante ni en KRAS ni en NRAS.

Saber si un tumor tiene una mutación en el gen RAS o si su gen es de tipo salvaje ayuda a su equipo médico a determinar si ciertos tratamientos dirigidos pueden ser eficaces.

Las personas con cáncer colorrectal metastásico (estadio IV) deben someterse a pruebas para detectar mutaciones en los genes KRAS y NRAS en sus tumores. Idealmente, estas pruebas deberían completarse antes de tomar decisiones sobre el tratamiento, especialmente antes de considerar medicamentos que actúan sobre el EGFR.

Las pruebas RAS exhaustivas o extendidas generalmente examinan áreas importantes de KRAS y NRAS conocidas como exones 2, 3 y 4. Estas incluyen varias ubicaciones de mutación diferentes, no solo los codones 12 y 13 de KRAS.

Las pruebas pueden utilizar:

• Tejido recogido durante una biopsia o cirugía.
• Una prueba basada en sangre, a veces llamada biopsia líquida.
• Un panel de biomarcadores amplio que analiza muchos genes relacionados con el cáncer a la vez.

En ocasiones, un análisis de sangre puede no detectar una mutación si no hay suficiente ADN tumoral en el torrente sanguíneo. Si el resultado del análisis no identifica ninguna mutación, su médico podría recomendarle analizar el tejido tumoral, si está disponible.

Los resultados de las pruebas KRAS y NRAS ayudan a su equipo médico a elegir los tratamientos más adecuados para usted. Las decisiones sobre el tratamiento también dependen de otros factores, como los resultados de MSI/MMR, BRAF y HER2, la ubicación del cáncer, los tratamientos previos y su estado de salud general.

Si el tumor presenta el gen RAS de tipo salvaje , los fármacos que actúan sobre el EGFR, como cetuximab o panitumumab, pueden ser una opción. Estos fármacos pueden administrarse solos en algunas fases posteriores del tratamiento o en combinación con quimioterapia.

En el tratamiento de primera línea, la terapia anti-EGFR se recomienda especialmente para ciertos pacientes cuyos tumores son RAS de tipo salvaje, con estabilidad de microsatélites o con reparación de errores de emparejamiento competente (MSS/pMMR), y que se originaron en el lado izquierdo del colon o en el recto. Las personas con tumores con alta inestabilidad de microsatélites o deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento (MSI-H/dMMR) pueden recibir inmunoterapia en su lugar.

Por lo general, los medicamentos anti-EGFR no funcionan cuando existe una mutación en los genes KRAS o NRAS. Una excepción es cuando un medicamento anti-EGFR se combina con un tratamiento que actúa directamente sobre una mutación específica de KRAS.

Si un tumor presenta una mutación en los genes KRAS o NRAS , el tratamiento puede incluir quimioterapia, medicamentos que actúan sobre los vasos sanguíneos del tumor, cirugía u otros tratamientos locales cuando sea apropiado, y terapias basadas en biomarcadores adicionales.

Para algunos adultos con cáncer colorrectal avanzado o metastásico previamente tratado y una mutación KRAS G12C , la combinación dirigida a KRAS aprobada por la FDA es:

• Sotorasib con panitumumab, para pacientes que hayan recibido previamente quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán y cuya mutación KRAS G12C se identificó mediante una prueba aprobada por la FDA.

Esta combinación bloquea KRAS G12C y EGFR al mismo tiempo.

El tratamiento dirigido al gen KRAS aprobado por la FDA para el cáncer colorrectal se aplica actualmente a la mutación KRAS G12C. Los investigadores están estudiando tratamientos para otras mutaciones de KRAS, incluidas G12D y G12V, así como medicamentos diseñados para atacar diversos tipos de mutaciones de KRAS o RAS. Los ensayos clínicos podrían ser una opción para las personas cuyos tumores presentan mutaciones de KRAS sin un tratamiento dirigido aprobado.

Los ensayos clínicos son una opción de tratamiento importante para las personas con cáncer colorrectal con mutación KRAS, incluidas aquellas cuya mutación exacta no cuenta actualmente con una terapia dirigida aprobada.

Los enfoques de investigación incluyen:

• Medicamentos diseñados para mutaciones específicas, como KRAS G12D o G12V.
• Tratamientos que pueden bloquear varias mutaciones de KRAS o RAS.
• Combinaciones que actúan sobre más de una vía de crecimiento del cáncer.
• Tratamientos basados ​​en el sistema inmunitario diseñados para ayudar al sistema inmunitario a reconocer las células cancerosas con mutación KRAS.
• Vacunas y terapias celulares dirigidas a mutaciones específicas del gen KRAS.

Infórmese sobre los ensayos clínicos lo antes posible y siempre que se tome una decisión sobre el tratamiento. La elegibilidad para participar en un ensayo puede depender de la mutación KRAS específica, los resultados de otros biomarcadores, los tratamientos previos, la localización del cáncer y el estado de salud general.

• ¿Qué mutación exacta del gen KRAS se encontró?
• ¿Se realizaron pruebas exhaustivas tanto para KRAS como para NRAS?
• ¿Mi tumor tiene una mutación en el gen RAS o es de tipo salvaje?
• ¿Se analizaron los biomarcadores MSI/MMR, BRAF, HER2 y otros biomarcadores recomendados?
• ¿La ubicación de mi tumor original afecta mis opciones de tratamiento?
• ¿Existe algún tratamiento aprobado para mi mutación específica?
• ¿Existen ensayos clínicos que coincidan con los resultados de mis biomarcadores?